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储存在组织库中的2000多个人脑正在放弃它们的基因秘密。基因组扫描已经揭示了数百个DNA在有和没有特定精神疾病的人之间存在差异的地方。但这些研究并没有确定具体的致病基因或它们在大脑中的作用。加州大学洛杉矶分校的神经遗传学家Daniel Geschwind说:“这是一个缺失的环节。”

在马里兰州贝塞斯达的美国国家卫生研究院(NIH)大约5000万美元的资助下,他和成立三年的心理编码协会(PsychENCODE Consortium)的其他人试图通过追踪哪些基因在哪里表达来缩小这一差距。该协会关注的是控制蛋白编码基因表达的调控区域,以及之前的研究认为是精神疾病风险的驱动因素。

该协会的研究者已经在大脑的不同部位、不同的大脑发育阶段以及受不同疾病(主要是精神分裂症、自闭症和双相情感障碍)影响的大脑中,对这些调节区域的活动进行了分类。

上周,在《科学》及其姊妹期刊《科学进展》和《科学转化医学》上发表的一系列论文概述了这一结果,迄今为止最完整地展示了调控区域如何影响大脑。例如,在其中一篇新论文中,研究人员描述了DNA位点,其中序列的变化会改变蛋白质编码基因在其他地方的表达。Geschwind说:“在心理编码协会之前,这个名单上只有不到5000个位点,但是这个协会的工作已经使总数达到了大约16000个。”

“这些数据使我们能够做我们一直想做的事情。” 不在心理编码协会中单计划使用其公开的数据集的伦敦国王学院精神病遗传学家Gerome Breen说, “并不是所有的研究人员都乐观地认为, 新的数据集将直接引导出疾病的新药物。但许多人期望它能揭示复杂疾病发展的线索。”

研究人员对他们的大脑样本进行RNA测序,以找出哪些基因被转录。他们还进行了各种表观遗传学分析,比如测量DNA的折叠结构是如何将调控区域与遥远的蛋白质编码区域联系起来的。庞大的数据集让研究人员能够识别基因组“模块”,一组倾向于共同表达并具有共同功能的基因。模块中独特的基因表达模式可能揭示疾病的细微遗传特征。

例如,以前的研究已经表明,参与神经信号传递的基因在自闭症患者中的表达往往非常低,在双相情感障碍和精神分裂症患者中的表达水平也相对较低。但是心理编码协会数据支持更细粒度的分析。他们揭示了一些模块,其中一个模块包含控制细胞如何包装和释放化学信使进入突触的基因。这组基因在精神分裂症和双相情感障碍中特别活跃,但在自闭症中不活跃。这些细节可能指向大脑过程,这些过程可能是治疗的目标。

负责协调和监督心理编码协会的美国国立卫生研究院项目主任Geetha Senthil说:“新的数据集还可以揭示疾病相关基因似乎对大脑发育影响最大时的大脑发育状况。这些时候可能是干预最有价值的时候。根据病人的症状,医生已经可以观察到一种疾病什么时候会发作。”

与该项目同名的ENCODE (DNA元素百科全书)是一项更广泛的探索,目的是绘制人类基因组的非编码区域。2012年公布的初步结果引发了争议。科学家们对该团队声称大部分基因组具有功能性的说法提出了质疑,并质疑该项目的见解是否值得NIH投资1.85亿美元。

德克萨斯州休斯顿大学进化遗传学家Dan Graur是对ENCODE最直言不讳的批评者之一,也发现了一些最初的心理编码结果的缺点。他说:“该项目的目标是那些本身定义不清的精神疾病。如果你把一些模糊的东西与数以百万计的遗传和表观遗传变异联系起来,你一定会得到几乎没有生物学意义的统计学意义。”

都柏林三一学院的神经遗传学家Kevin Mitchell回应了Graur的一些担忧。他表示:“我不完全相信,我们今天知道的东西比昨天多。”他怀疑基因表达谱能否定义精神分裂症或自闭症等异质性疾病,或者能否为如何治疗这些疾病提供新的见解。他认为这是一项巨大的工作,目的很明确,也做得很好,但能用基因组学做的事情是有限的。但也许多研究人员为该项目的价值辩护。