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由于相关的死亡率和发病率,预防极早产(<32周妊娠)婴儿的晚发型新生儿败血症(LOS)是最重要的。乳铁蛋白具有抗菌特性,可以起到预防作用。人类母乳中的乳铁蛋白浓度随着孕龄变化很小,并且在出生后随着时间的推移而下降;婴儿配方奶粉中乳铁蛋白含量较低。重要的是极早产的婴儿在出生后的头几天内肠内摄入量很低,这种现象可能会持续数周。因此极早产的婴儿可能受益于补充乳铁蛋白,以预防LOS。

在2017年的Cochrane系统评价中,发现肠内乳铁蛋白不仅可以降低任何LOS的发生率(风险比[RR] 0.59, 95%CI 0.40-0.87;p = 0.008;来自包括886名参与者的六项试验),也能降低坏死性小肠结肠炎的发生率(0.40, 0.18-0.86;p = 0.02;来自包括750名参与者的4项试验)。五项随机对照试验(RCT)评估了牛乳铁蛋白,一项测试了人重组乳铁蛋白。然而所有这些研究的质量都很低。作者未建议将牛乳铁蛋白引入临床实践。

在《柳叶刀》杂志中,ELFIN试验研究小组报告了其大型多中心RCT,旨在解决现有证据在使用牛乳铁蛋白预防LOS方面的局限性。他们在不到3.5年的时间内从英国各地的37个地点招募了2203名怀孕不足32周就出生且出生72小时以下的婴儿。婴儿被随机分配接受牛乳铁蛋白(每天150毫克/公斤,每次至少肠内摄入12毫升/公斤)或等量的蔗糖安慰剂,直到妊娠34周。

牛乳铁蛋白对LOS的主要终点影响不大(乳铁蛋白组的1093名婴儿中有316名[29%],对照组的1089名中有334名[31%]发生了LOS;调整后的RR为0.95, 95%CI 0.86-1.04;p = 0.233)。重要的是,乳铁蛋白对其他临床重要结果几乎没有影响,包括死亡率(1.05, 0.66-1.68;p = 0.782)以及合并LOS、坏死性小肠结肠炎或支气管肺发育不良的死亡率(1.01, 0.94-1.08;p = 0.743)。

研究设计和治理似乎堪称典范。婴儿通过随机试验达到终点的风险相同,其他临床护理也由于有效致盲而相同,除1%(n=23)的受试者外,所有主要临床重要结果都是已知的,这些婴儿是高收入国家极早产儿的代表,治疗依从性非常好。此外他们报告了其他临床重要结果,包括死亡率,坏死性小肠结肠炎,支气管肺发育不良和早产儿视网膜病变,以及任何LOS、坏死性小肠结肠炎,支气管肺发育不良或早产儿视网膜病变造成的死亡的综合结果。

该研究按计划进行,进行了适当的安全监测,并迅速报告了结果。虽然研究人员的目的是申请资金用于后续的幸存者神经发育追踪。但研究人员认为,对主要结果没有影响意味着牛乳铁蛋白不太可能在临床上引入,也不需要进行随访。在没有牛乳铁蛋白的明显短期影响的情况下,获得后续资金也将变得困难。

这些结果对临床实践意味着什么?将ELFIN试验的结果与已在Cochrane评价中进行的标准meta分析结果相结合,牛乳铁蛋白对LOS的影响变得微不足道(RR 0.89, 95%CI 0.79-1.00;p = 0.06),对坏死性小肠结肠炎的影响几乎消失(0.92, 0.67-1.26;p = 0.60)。

然而,将优质大型RCT与多个较低质量的较小RCTS相结合,对于临床护理不是最理想的方式。ELFIN研究人员正计划与其他试验一起进行一项meta分析,大概是对个别参与者的数据进行分析。其中一些试验规模较大且未报告,这将提供更有力的证据来帮助指导临床护理,因此最终的定论可能还需要一段时间。

牛乳铁蛋白在更成熟的婴儿或中低收入国家中的作用尚不清楚。新生儿败血症很常见,是中低收入国家新生儿死亡的重要原因。一次小型RCT在减少脓毒症方面呈阳性反应,但大多数病例发生在出院后,表明在一些低收入或中等收入环境中脓毒症的机制不同。目前,在临床实践中使用牛乳铁蛋白,或在高收入国家进行新的牛乳铁蛋白RCT来降低极早产儿的血乳酸含量是不明智的。

正如ELFIN研究人员所指出的,未来减少极早产儿LOS和坏死性小肠结肠炎的研究应该着眼于牛乳铁蛋白补充剂之外的方面。预防LOS的新治疗方案似乎不太可能。用牛乳铁蛋白或单克隆抗葡萄球菌抗体进行被动免疫治疗的尝试并没有说服力。证据的平衡并不支持使用抗菌素进行常规预防。尽管益生菌不会降低LOS,但它们确实可以减少坏死性小肠结肠炎和死亡率,并且正在被引入临床实践中。

有充分的证据表明,手部卫生是减少LOS的一系列护理措施的一部分。减少LOS的关键可能是减少涉及异物的程序的数量和持续时间,例如辅助呼吸技术和肠外营养,这些是LOS的低毒性致病因子的潜在途径。